Amin-Schutz/Entschützen
Boc-Schutz/Entschützen
1-SCHUTZ
Die Schutzgruppe BOC (tert-butyloxycarbonyl), chemisch gesehen ein Di-tert-butyl-dicarbonat (Boc2O), ist wahrscheinlich die häufigste Aminschutzgruppe in der Nicht-Peptidchemie. Die Reaktionsbedingungen für den Aminschutz sind sehr flexibel. Der Prozess erzielt in der Regel hohe Ausbeuten und schnelle Umwandlungen unter relativ milden Bedingungen.
Er wird in der Regel in Wasser, Wasser/THF, THF oder Acetonitril bei Raumtemperatur oder mäßiger Hitze (40 °C) in Gegenwart einer Base ausgeführt. Dioxan und Methanol wurden ebenfalls als Lösungsmittel für die Reaktion angegeben, während eine alternative gängige Methode der Rückfluss einer zweiphasischen Mischung aus Chloroform und Wasser, mit Natriumbicarbonat als Base ist.
Häufige Basen für die Umwandlung sind Natriumhydroxid, 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) und Natriumbicarbonat.
Ein ganz anderer Weg zur Herstellung geschützter Amine ist die direkte Reaktion eines Alkylhalogenids mit Di-tert-Butyl-Iminodicarboxylat. Auch wenn dies nicht unbedingt ein Aminschutz ist, kann die Methode bei der Entwicklung der Synthese nützlich sein.
Referenz-Reaktionsprotokolle
Herstellen einer Lösung in dem Lösungsmittel der Wahl, das das Amin, 2-3 Äquivalente BOC und 1-1,5 Äquivalente der Base enthält. Bei Raumtemperatur oder mäßiger Hitze (40 °C) umrühren. Zur Isolierung des Produkts werden in der Regel eine Wasserverdünnung und eine anschließende Extraktion eingesetzt.
Beispiele
Patentreferenz: WO2012129344
Patentreferenz: WO2010026121
Patentreferenz: WO2016011390
2-DEPROTECTION
Das Entschützen eines BOC-geschützten Amins ist eine einfache Carbamathydrolyse unter sauren Bedingungen.
Das Ausgangsmaterial wird in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel gelöst, wie z. B. Toluol, Dichlormethan oder Ethylacetat. Konzentrierte Chlorwasserstoffsäure oder Trifluoressigsäure (TFA) sind die Säuren der Wahl. Die Reaktion ist in der Regel schnell und erfolgt bei Raumtemperatur. Es können zweiphasige Systeme verwendet werden, bei denen das in der organischen Phase gelöste geschützte Amin mit der wässrigen Lösung der Säure vermischt wird.
Zwei weitere gängige Entschützverfahren vermeiden die Verwendung einer starken Säure. Sie können für säurelabile Verbindungen nützlich sein. Der Kompromiss ist eine etwas komplexere Reaktionsaufstellung und längere Reaktionszeiten von bis zu 48-72 Stunden.
Die beiden Reagenzien, die verwendet werden können, sind Trimethylsilyliodid (TMSI) und Zinkbromid. Das Ausgangsmaterial wird in einem organischen Lösungsmittel gelöst, wie z. B. Dichlormethan, zusammen mit dem Reagenz (das TMSI wird in der Regel tropfenweise hinzugegeben), und die Reaktion wird unter Rühren bei Raumtemperatur 12-24 Stunden lang durchgeführt.
Referenz-Reaktionsprotokolle
Säurehydrolyse
Das geschützte Amin wird in einer wässrigen 4M HCl-Lösung suspendiert, bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt und unter Vakuum isoliert.
Alternativ wird das im DCM gelöste geschützte Amin mit konzentriertem TFA oder einer 25 %igen TFA/DCM-Lösung unter Rühren bei Raumtemperatur 2-12 Stunden lang behandelt. Die Vakuumverdampfung des Lösungsmittels reicht aus, um das Produkt zu isolieren.
Alternative Methode
Das geschützte Amin in DCM auflösen, einen Überschuss an Zinkbromid (2-3 Äquivalente) oder TMSI (1,2-1,5 Äquivalente tropfenweise zugegeben) zugeben und bei Raumtemperatur über Nacht rühren. Das Produkt durch Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum isolieren.
Beispiele
Patentreferenz: WO2010032200
Patentreferenz: WO2014177977
Patentreferenz: WO2016014463
Relevante Literaturhinweise:
- Wuts, Peter G. M.; Greene, Theodora W. "Protection for the Amino Group". Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th ed.). John Wiley & Sons. pp. 696–926. doi:10.1002/9780470053485.ch7
- Rules for Abbreviation of Protecting Groups, Pure Appl. Chem. 85, 307 (2013). DOI: https://doi.org/10.1351/PAC-REP-12-07-12
Produktauswahl
SCHUTZ
Lösungsmittel:
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Grundzutaten/Zusatzstoffe:
Natrium-bis(trimethylsilyl)amid (NAHMDS)-Lösung
Natrium-bis(trimethylsilyl)amid (NAHMDS), fest
Reaktionsaufbereitung:
Silikagel (für die chromatographische Aufbereitung)
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Bausteine:
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Di-tert-butyl-dicarbonat, Boc2O
Primäre oder sekundäre Amine:
ENTSCHÜTZEN
Lösungsmittel:
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Grundzutaten/Zusatzstoffe:
Reaktionsaufbereitung:
Silikagel (für die chromatographische Aufbereitung)
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Bausteine:
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N-tert-Butoxycarbonyl-1,6-hexanediamin
4-[(tert-Butoxycarbonylamino)methyl]phenylboronsäure-Pinacolester
Benzylation / Debenzylation
1-SCHUTZ
Das Benzyl (Bn)-Derivat ist eine weitere beliebte Aminschutzgruppe. Die N-Benzylierung erfolgt durch Umsetzung des Amins mit Benzylhalogenid in Gegenwart einer Base.
Übliche Lösungsmittel für die Reaktion sind methanol, andere primäre Alkohole, DMF, acetonitril, und einige andere aprotische polare organische Lösungsmittel.
Siehe Abschnitt “Aminierung von Alkylhalogeniden” für weitere Details zu Chemie und Referenzreaktionsprotokollen.
Eine alternative, weniger verbreitete Methode zur Einführung der Schutzgruppe am Amin ist die reduktive Aminierung von Benzaldehyd mit Natriumcyanoborhydrid (NaBH3CN) unter sauren Bedingungen (HCl 6M), typischerweise in Methanol.
Referenz-Reaktionsprotokolle
Bereiten Sie eine Lösung des Amins in Methanol oder Acetonitril vor, geben Sie 3 Äquivalente Benzylbromid und 3 Äquivalente Base (typischerweise Kaliumcarbonat) zu. Rühren Sie die Reaktion am Reflux für 3-6h um. Nach der Fertigstellung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gequencht und das Produkt mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel (z.B. Ethylacetat) extrahiert.
Reduzierende Aminierung:
Bereiten Sie eine Lösung von Salzsäure 6M in Methanol vor, indem Sie das Amin und 5 Äquivalente Benzaldehyd hinzufügen. Die Mischung umrühren und auf 0C abkühlen lassen, dann Natriumcyanoborhydrid (1,5 Äquivalente) zugeben. Die Reaktion bei Raumtemperatur für 6-12h umrühren. Isolieren Sie das Produkt durch Lösungsmittelverdampfung unter Vakuum und fahren Sie mit der Reinigung fort.
Relevante Literaturhinweise:
- Czernecki, S.; Georgoulis, C.; Provelenghiou, C. Tetrahedron Lett. 1976, 17, 3535. doi:10.1016/S0040-4039(00)71351-7
- White, J. D.; Reddy, G. N.; Spessard, G. O. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 1624. DOI: 10.1021/ja00213a047
Beispiele
Patentreferenz: WO2014149164
2-DEPROTECTION
Die Bn-Schutzgruppe wird selektiv durch Pd katalysierte Hydrogenolyse gespalten.
Die Reaktion kann in zahlreichen Lösungsmitteln unter 1-3 bar H2 und mäßiger Hitze durchgeführt werden. Der Katalysator der Wahl ist 10% Pd/C. Da kein hoher Wasserstoffdruck erforderlich ist, können Standard-Laborglaswaren verwendet werden. Dedizierte Geräte, wie z.B. ein Parr Shaker Hydrierer, würden sicherlich helfen, während nur in bestimmten Situationen ein dedizierter Autoklav erforderlich ist.
Ein Schlüsselelement für den Erfolg der Entschlüsselung ist die Wahl des richtigen Katalysators. Mehrere verschiedene Pd/C-Varianten sind im Handel erhältlich und ihre relativen Leistungen unterscheiden sich je nach Art des Ausgangsmaterials und den Reaktionsbedingungen sehr stark. Ein 10%iger Pd/C-Wert mit Eierschalenabscheidung ist der Katalysator der Wahl für diese Entschlüsselung. Das Screening mehrerer Katalysatoren ist oft notwendig, um optimale Bedingungen für die Reaktion zu identifizieren.
Der Umgang mit heterogenen Pd-Katalysatoren erfordert einige Sorgfalt, da ein trockener Katalysator pyrophor sein kann, auch wenn er unter normalen "nassen" Bedingungen und während der Reaktion als eine sichere und sehr skalierbare Chemie gilt.
Referenz-Reaktionsprotokolle
In einem Parr-Kolben wird eine Lösung des benzylierten Amins in Ethanol hergestellt. Mit N2 spülen und dann 30% w/w Katalysator (10% Pd/C) zugeben. Die Hydrierung im Parr-Gerät unter 40 psi H2 für 1-3h durchführen. Am Ende der Umwandlung filtern Sie den Katalysator und gewinnen das Produkt durch Lösungsmittelverdampfung zurück. Fahren Sie mit der Reinigung fort.
Beispiele
Patentreferenz: WO2014149164
Patentreferenz: WO2016014463
Relevante Literaturhinweise:
- Martin Studer, et al.; Influence of Catalyst Type, Solvent, Acid and Base on the Selectivity and Rate in the Catalytic Debenzylation of 4-chloro-N,N-dibenzyl Aniline with Pd/C and H2; Journal of Molecular Catalysis A: Chemical 112 (1996) 437-445.
- Self, Louis S., et al. "Selective Hydrogenolysis of Benzyl and Carbonbenzyloxy Protecting Groups for Hydroxyl and Amino Functions," Catalysts of Organic Reactions, 1990 147-716.
Product Selection
SCHUTZ
Lösungsmittel:
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Die Extraktion erfolgt häufig in hydrophoben Lösungsmitteln:
Grundzutaten / Zusatzstoffe:
Natriumcyanoborhydrid, NaBH3CN
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ABSCHUTZ
Grundzutaten / Zusatzstoffe::
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