Zell- und Gentherapieprodukte gemäß den Richtlinien für die gute Herstellungspraxis (GMP)
Warum Ihre Ausstattung wichtig ist, wenn es darum geht, den Richtlinien für die gute Herstellungspraxis für Zell- und Gentherapieprodukte zu entsprechen. Hier erfahren Sie, mit welchen Herausforderungen Sie bei der Einführung neuer Geräte in Ihre Produktionsabläufe am häufigsten konfrontiert werden und worauf Sie bei der Auswahl neuer Geräte achten sollten.
Zell- und Gentherapien unterliegen besonderen und strengen Herstellungsprozessen, durch die eine sichere, einheitliche und verlässliche Produktion gewährleistet wird. Im Rahmen dieser zielgerichteten, komplexen Therapien werden den Patienten Zellen oder Vektoren zugeführt, die Gene enthalten. Dadurch ist es möglich, seltene und schwer zu behandelnde Krankheiten aus verschiedenen medizinischen Bereichen zu heilen. Es werden zahlreiche Zelltypen und Vektoren entwickelt. Dementsprechend gibt es auch eine Vielzahl von Produktionsmethoden. Angesichts der zunehmenden Zahl klinischer Studien werden die Richtlinien für die gute Herstellungspraxis (GMP) angepasst, um den Anforderungen der neuesten Technologien und wissenschaftlichen Fortschritte in diesem Bereich gerecht zu werden.
Kris Wronski, Wissenschaftler für Zellkulturanwendungen für die EMEA-Region bei Thermo Fisher Scientific, erörtert in diesem Artikel die wichtigsten Herausforderungen im Zusammenhang mit den Laborgeräten, die bei der Herstellung von Zell- und Gentherapien verwendet werden. Außerdem geht er auf Lösungen zur Einhaltung der GMP-Richtlinien ein, durch die Sie die Produktionsprozesse beschleunigen und Verzögerungen vermeiden können.
Komplexe Herstellungsprozesse
Verglichen mit herkömmlichen pharmazeutischen Verfahren ist die Herstellung von Lebendzell- und Gentherapieprodukten ein sehr komplexer Prozess. Der Arbeitsablauf umfasst viele verschiedene Schritte: Angefangen von der Gewinnung der Zellen aus dem Ausgangsgewebe über die Aktivierung, Modifizierung, Expansion und Ernte bis hin zur Entwicklung des Endprodukts und der Kryokonservierung. Kontaminationen stellen ein zentrales Problem bei der Herstellung von Medikamenten dar. Wenn es zu einer Kontamination kommt, kann dies Auswirkungen auf die Sicherheit und Wirksamkeit eines Therapeutikums haben. Die Folge sind nicht verwendbare Produkte, kostspielige Reinigungsmaßnahmen und gegebenenfalls Verzögerungen in Bezug auf die Bereitstellung von Medikamenten für Patienten. Im Gegensatz zu niedermolekularen Arzneimitteln und den entsprechenden Rohstoffen, denen eine Sterilisierung durch Hitze nichts anhaben kann, sind Zell- und Gentherapeutika zusätzlichen Kontaminationsrisiken ausgesetzt, wenn es darum geht, ein hochwertiges Endprodukt zu produzieren.
Wronski, der sowohl in der Wissenschaft als auch im Pharmabereich gearbeitet hat, erläutert: „Für Zell- und Gentherapien besteht in Bezug auf die verschiedenen Kontaminationsarten ein viel größeres Risiko. Im Herstellungsprozess kann es zu mikrobiellen Kontaminationen kommen und es können verschiedene Arten von Kontaminationen durch Partikel auftreten. Und wenn diese Kontaminationen im Produkt enthalten sind, können diese anschließend nicht mehr durch eine Hitzebehandlung sterilisiert werden. Für den Patienten stellen diese Kontaminationen in einem Endprodukt ein großes Risiko dar.“
„Dieses Wissen über die Geräte benötigen Sie, um herauszufinden, ob diese mit Ihrem Herstellungsprozess und den Produkten, die Sie herstellen möchten, kompatibel sind.“
Bewältigung von Herausforderungen im Herstellungsprozess
In modernen Produktionsstätten für therapeutische Produkte müssen strikte Vorschriften für Reinräume eingehalten werden (z. B. ISO Klasse 5 und höher). Außerdem ist es wichtig, dass die GMP-Richtlinien im Produktionsprozess befolgt werden. Nur so kann sichergestellt werden, dass ein einheitliches, sicheres Endprodukt hergestellt wird, das den behördlichen Anforderungen gerecht wird. Diese beziehen sich beispielsweise auf die Dokumentation, die Kontaminationskontrolle oder die Geräte- sowie Prozessvalidierung. Die Geräte spielen eine entscheidende Rolle im Hinblick darauf, die Qualität therapeutischer Produkte zu gewährleisten. Deshalb ist es wichtig sicherzustellen, dass Ihre Geräte den neuesten GMP-Richtlinien entsprechen.
Auswahl geeigneter Geräte für Ihren Herstellungsprozess
Eine der größten Herausforderungen im Rahmen der Prozessentwicklung ist die Einführung neuer Geräte. Wenn Verbrauchsmaterialien, Reagenzien und Arbeitsmittel bei der Herstellung neuartiger Therapien zum Einsatz kommen, besteht ein Kontaminationsrisiko. Damit dieser Prozess reibungslos abläuft, muss sichergestellt werden, dass die verwendeten Geräte den Anforderungen der GMP-Produktionsumgebung für Zelltherapien entsprechen und geprüft wurde, ob sie eingesetzt werden dürfen. „Es müssen verschiedene Dokumente vorgelegt werden, wie zum Beispiel verschiedene Nachweise bezüglich der Baumaterialien und der Bauweise der Geräte“, erklärt Wronski. „Dieses Wissen über die Geräte benötigen Sie, um herauszufinden, ob diese mit Ihrem Herstellungsprozess und den Produkten, die Sie herstellen möchten, kompatibel sind.” Der Inkubator Thermo Scientific™ Heracell™ Vios 250i CR CO2 ist speziell für die Verwendung in Reinraumumgebungen zertifiziert.
Wenn Sie nicht über die ordnungsgemäße Dokumentation für Ihre Geräte verfügen, kann dies zu monatelangen Verzögerungen im Betriebsablauf führen und dafür sorgen, dass es für Sie nicht einfach ist, eine externe Prüfung erfolgreich zu durchlaufen. Die Validierung der Geräte, einschließlich der Installation, des Betriebs und der Leistungsbewertung sowie die Beschaffung der erforderlichen Zertifikate kann sehr zeitaufwendig sein. In diesem Zusammenhang ist es besonders vorteilhaft, wenn der Gerätehersteller die erforderlichen behördlichen Unterlagen für die Validierung des Geräts vorlegen kann.
„Das wohl wichtigste Dokument ist der Bericht über die Werksabnahmeprüfung (Factory Acceptance Testing, FAT). Darin wird die werkseitige Validierung des Geräts festgehalten und seine Zuverlässigkeit bescheinigt. Wenn der Hersteller Ihnen diesen zur Verfügung stellt, ist der Qualifizierungsprozess wesentlich einfacher und weniger zeitaufwändig“, erklärt Wronski. Thermo Fisher Scientific beispielsweise stellt für seine Laborgeräte für Zelltherapiesysteme eine ausführliche Mappe mit allen relevanten Unterlagen zur Verfügung, die für die Validierung und Audits erforderlich sind. Wronski erklärt: „Bei diesen Herstellern nimmt die Validierung der Geräte für den Einsatz weniger Zeit in Anspruch und sie können sich darauf konzentrieren, lebensrettende Medikamente herzustellen, da externe behördliche Audits nicht so lange dauern.“
Eignung in Bezug auf strikte Reinigungsmaßnahmen
Angesichts der Komplexität der Arbeitsschritte bei der Herstellung moderner therapeutischer Produkte ist es oft nicht möglich, ein gänzlich geschlossenes System einzusetzen. Um Kontaminationen zu vermeiden, wird daher eine Reinraumumgebung verwendet. „Im Hinblick auf Desinfektions- und Reinigungsmaßnahmen gibt es zahlreiche Standardprozeduren. In diesen Reinräumen gelten mitunter sehr strenge Vorschriften“, erklärt Wronski. Häufig wird in diesem Zusammenhang jedoch nicht darauf geachtet, ob die Reinigungsmaßnahmen für die entsprechenden Laborgeräte geeignet sind. „Häufig müssen diese Räume vollständig desinfiziert werden, beispielsweise mit verdampftem, sehr hoch konzentriertem Wasserstoffperoxid. Dieses greift Materialien sehr stark an und bewirkt, dass es bei Geräten zu Korrosion kommt, oder dass die Farbe abblättert. Dadurch können eine Menge Probleme entstehen. Außerdem müssen die Geräte ersetzt werden, was mit zusätzlichen Kosten verbunden ist“, erklärt Wronski.
Daher ist es wichtig, dass Sie nach Geräten suchen, für die die von Ihnen geplanten Reinigungsmaßnahmen geeignet sind, bevor Sie die Reinigungsmaßnahmen in Ihre Produktionsabläufe integrieren. Thermo Fisher Scientific hat die Widerstandsfähigkeit seiner Geräte in Bezug auf viele gängige Reinigungsmaßnahmen getestet, sodass die Produktionsbetriebe sich sicher sein können, dass ihre Investition von Dauer ist. Wronski erklärt: „Wir haben die Eignung eines Großteils unserer Geräte in Bezug auf Reinigungsmaßnahmen wie beispielsweise das von Unternehmen wie STERIS angebotene, sehr häufig verwendete verdampfte Wasserstoffperoxid getestet. Und wir haben festgestellt, dass dieses im Zusammenhang mit unseren Geräten eingesetzt werden kann.
Das Risiko von Kontaminationen minimieren
In der Reinraumumgebung werden die Partikelwerte kontinuierlich gemessen, um mögliche Kontaminationen zu erkennen. Die Laborgeräte selbst stellen eine nicht zu unterschätzende Quelle für Partikelkontaminationen dar, die oftmals nicht berücksichtigt wird. „In kontrollierten Umgebungen sind die Geräte abgesehen von den Menschen die zweitgrößte Quelle für Partikelemissionen. Daran wird oftmals nicht gedacht“, meint Wronski. Wenn dies während der Erstvalidierung übersehen wird, besteht die Gefahr, dass die Produktionsstätten ihr gesamtes System erneut validieren müssen, um die Partikelkontamination während des Betriebs der Geräte zu ermitteln. Bei den Geräten von Thermo Fisher Scientific für die Herstellung von Zell- und Gentherapien erfolgt vorab eine Partikelemissionsvalidierung. Dadurch sparen die entsprechenden Einrichtungen Ressourcen und Geld.
Maßnahmen zur Qualitätskontrolle
Damit die Sicherheit der Patienten gewährleistet werden kann, ist es wichtig, dass die fertigen zell- und gentherapeutischen Produkte qualitativ hochwertig und nicht verunreinigt sind. „Die Ausstattung kann sich unmittelbar auf die Qualität des Zellprodukts auswirken. Die Qualität der Zellen kann von allem beeinflusst werden, was die Geräte ausmacht. Beispielsweise von Konstruktionsmerkmalen, wenn die Geräte in Betrieb sind“, erklärt Wronski. Da die Geräte eine so wichtige Rolle bei der Qualitätskontrolle des Endprodukts spielen, ist es wichtig, Geräte auszuwählen, die spezielle Funktionen bieten, um Kontaminationen auf ein Minimum zu reduzieren. „Wenn Sie über diese modernen Funktionen zur Prävention von Kontaminationen verfügen und diese validiert wurden, können Sie sicher sein, dass sie zuverlässig, einheitlich und verlässlich sind. Außerdem wissen Sie, dass Sie am Ende ein qualitativ hochwertiges Produkt erhalten werden, wenn Sie diese Geräte verwenden“, fügt er hinzu.
Ein Blick in die Zukunft: Herstellung von Zell- und Gentherapien
Angesichts der Verbesserung und Weiterentwicklung der Methoden und Technologien werden die GMP-Richtlinien regelmäßig angepasst, um den Anforderungen dieses zukunftsweisenden Bereichs gerecht zu werden. Die Industrie ist bestrebt, nach Möglichkeit neue standardisierte Prozesse zu entwickeln. Wronski ist der Ansicht, dass die Automatisierung der Arbeitsabläufe bei der Herstellung von Zell- und Gentherapien eine entscheidende Rolle spielen wird. „Eine stärkere Automatisierung bedeutet weniger manuelle Tätigkeiten, und weniger manuelle Tätigkeiten bedeuten ein geringeres Kontaminationsrisiko“, erläutert Wronski. Außerdem betont er, welche Rolle sterilisierte Einwegtechnologien im Hinblick auf eine weitere Verringerung des Kontaminationsrisikos spielen. Zudem bemerkt er, dass der Trend dahin geht, Technologien zur Qualitätskontrolle möglichst in den Produktionsprozess zu integrieren, damit sicherere Therapien schneller für die Patienten verfügbar sind.
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