Was macht einen "guten“ Bioprozess aus?

Die Entwicklung eines optimierten Bioprozesses verlangt nach einem ganzheitlichen Ansatz, der auf die speziellen Bedürfnisse des jeweiligen Produkts zugeschnitten ist.

Von Serena Fries Smith.

Biologika verändern das Leben von immer mehr Menschen weltweit. Aufgrund der zunehmenden Komplexität der Moleküle ist die Entwicklung des richtigen Herstellungsprozesses jedoch nicht einfach. Ich bin seit mehr als 15 Jahren im Bereich Virusimpfstoffe und therapeutische Proteine tätig und widme mich schwerpunktmäßig der Entwicklung der Upstream-Prozesse, der Maßstabsübertragung (Scale-Up) und der Guten Herstellungspraxis (cGMP). Ich habe Prozesse für mehr als ein Dutzend verschiedene Moleküle entwickelt und denke häufig darüber nach, was einen „guten“ oder „optimierten“ Prozess ausmacht und welche Tücken damit verbunden sind.

Meiner Ansicht nach liefert ein optimierter Prozess hochreines Material in einer Mindestanzahl an Chargen, um Ihre klinischen Zeitpläne einzuhalten und die kommerzielle Einführung vorzubereiten, während man die Kontrolle über Kosten, Qualität und Lieferung behält. Des Weiteren muss ein optimierter Prozess die Abläufe straffen, die Robustheit und Konsistenz verbessern und das Risiko für ein Prozessversagen minimieren. Darüber hinaus müssen geeignete technische Kontrollen berücksichtigt werden, um Kontaminationsereignisse oder das Eindringen von Fremdstoffen zu verhindern. Zusammen sollte dies zu einer langfristig erfolgreichen Herstellung führen.

Es gibt eine Reihe unterschiedlicher Bereiche, auf die Sie Ihr Augenmerk legen können, um die Leistung der Upstream-Prozesse zu optimieren, aber das richtige Gleichgewicht ist wichtig. Es geht nicht immer darum, den höchsten Titer zu erzielen. Die Entwicklung eines Prozesses, der reproduzierbar einen Titer von beispielsweise 5 g/l erzielt, ist möglicherweise sinnvoller, als die perfekten Bedingungen zu ermitteln, die erforderlich sind, um einen Titer von 7 g/l zu erzielen. Wenn der Prozess „genau richtig“ ablaufen muss, kann selbst eine kleine Abweichung zu wesentlich niedrigeren Titern als den ursprünglichen 5 g/l oder einem möglichen Prozessversagen führen.

Im Großen und Ganzen glaube ich, dass Sie sich im Verlauf des Optimierungsprozesses drei Fragen stellen müssen:

1. Kann ich den Prozess vereinfachen? Etwas, das im kleinen Maßstab im Labor einfach durchführbar ist, kann im großen Maßstab in einer GMP-Umgebung zu unnötigen Risiken und Variabilität führen. Unter Umständen können Sie Ihr Risiko für ein Prozessversagen verringern, indem Sie eine komplizierte Einspeisungsstrategie durch einen vereinfachten Ansatz ersetzen. Ihr Kontaminationsrisiko können Sie eventuell verringern, indem Sie offene Manipulationen durch geschlossene Systeme ersetzen. Darüber hinaus können Sie Ihre Variabilität möglicherweise durch eine Optimierung der Zellexpansion und Medienvorbereitung verringern.
2. Wie gewährleiste ich eine konstante Leistung? Je näher ein kommerzieller Herstellungsprozess rückt, desto mehr Chargen müssen verarbeitet werden und Konsistenz und Robustheit gewinnen zunehmend an Bedeutung. Dies gilt insbesondere dann, wenn Sie vorhaben, mehrere Chargen pro Monat oder vielleicht dutzende Chargen pro Jahr kommerziell herzustellen.
3. Welche Auswirkungen haben Upstream-Prozesse auf Downstream-Prozesse? Sie müssen die Auswirkungen des Upstream-Prozesses auf den Downstream-Prozess berücksichtigen und sicherstellen, dass das hergestellte Material im Downstream-Prozess konsistent gereinigt werden kann.

Ein ganzheitlicher Ansatz

Prozessingenieure müssen ein Gleichgewicht zwischen Geschwindigkeit und Qualität finden, die vor- und nachgelagerte Bioprozesse nahtlos ineinander übergehen lassen und ein System entwickeln, das robust und skalierbar ist, mit Materialien, auf die sie sich verlassen können. Bei der Entwicklung von Bioprozessen müssen ständig Kompromisse gefunden werden. Wenn Sie beispielsweise an die schnelle klinische Einführung denken, ist die „Holzhammermethode“ häufig die beste Vorgehensweise für den anfänglichen klinischen Prozess. Während meiner Tätigkeit im Bereich Impfstoffe bestand eine große Herausforderung in der Arbeit an adhärenten Zellkulturen, bei denen die Maßstabsübertragung wesentlich schwieriger als bei Suspensionszellen ist. In einer frühen Phase des Programms könnten Sie darüber nachdenken, ob Sie einen 2D-Prozess (Cell Factory) oder einen 3D-Prozess (Mikrocarrier) entwickeln sollen. Die Entwicklung eines 2D-Prozesses ist zwar einfacher und schneller, aber sie erfordert auch mehr manuelle Manipulationen als ein 3D-Prozess.

Auch hier muss wieder ein Kompromiss zwischen dem Vorantreiben des Programms und den operativen Schwierigkeiten während der Materialherstellung für eine Phase-I-Studie gefunden werden. Wenn der Fokus auf der schnellen klinischen Einführung liegt, kann die Prozessoptimierung (beispielsweise mit einem Übergang zu einem 3D-Prozess) während der klinischen Studien erfolgen, um eine späte oder kommerzielle Herstellung vorzubereiten.

Unabhängig davon, ob wir über rekombinante Proteine oder Virusimpfstoffe sprechen, bleibt auch dann, wenn die Geschwindigkeit das primäre Ziel ist, die Produktqualität von entscheidender Bedeutung. Es geht nicht nur darum herauszufinden, ob die Qualitätsattribute die Anforderungen für klinische Studien erfüllen, sondern auch darum, ob sie im kommerziellen Prozess reproduzierbar sind. Ich bin der Meinung, dass Sie bereits sehr früh über die Prozess- und Produktkonsistenz nachdenken sollten. Wenn Sie über die Qualität nachdenken, müssen Sie zwei Faktoren berücksichtigen: die Qualität des Rohmaterials und die Produktqualität.

Die wachsende Evidenzlage zeigt, dass die Qualität des Rohmaterials – das Vorliegen oder Fehlen von Verunreinigungen – nicht nur Auswirkungen auf die Prozessleistung hat, sondern auch große Auswirkungen auf die Qualität des Wirkstoffs. Es ist daher unerlässlich, die Qualität der Rohmaterialien, die während der Prozessentwicklung verwendet werden, zu kennen und zu verstehen, wie diese im Vergleich zu den Materialien, die für die Verwendung während der klinischen oder kommerziellen Herstellung zur Verfügung stehen, ausfällt.

Qualitäts- und Liefermanagement

Die Notwendigkeit hochwertiger Rohmaterialien ist auch mit einem anderen wichtigen Aspekt verbunden: Liefersicherheit. Weder biopharmazeutische Unternehmen noch Lieferanten möchten Probleme mit Lieferengpässen haben. Während der Entwicklung eines biologischen Prozesses muss die Zuverlässigkeit der Lieferkette der Rohmaterialien berücksichtigt werden. Die Lieferkontinuität ist unerlässlich und die Unternehmen brauchen Strategien, um Lieferausfälle zu mindern. Es gibt viele Möglichkeiten, dies zu erreichen – von der engen Zusammenarbeit mit mehreren Lieferanten bis zur Kooperation mit einem verlässlichen Lieferanten, der Ihre direkte Materiallieferung konsolidiert. Bei all diesen Möglichkeiten sind die Transparenz der Vorgaben für die Rohmateriallieferung und die Notwendigkeit von Sicherheitsbeständen, Qualifizierung redundanter Standorte und andere Mittel zur Verhinderung von Lieferunterbrechungen entscheidend.

Die Kontrolle von Rohmateriallieferungen kann abschreckend sein. Eine Zusammenarbeit kann helfen, den Erfolg zu steigern. Statt sich nur auf die funktionalen Aspekte des vorgelagerten oder nachgelagerten Prozesses zu konzentrieren, führt ein ganzheitlicher Ansatz zu einem erfolgreichen Ergebnis. Die FDA (Food and Drug Administration) erwartet von den Arzneimittelunternehmen immer größere Anstrengungen in Bezug auf die Transparenz der Lieferkette. Dies ist ein weiterer guter Grund für die Zusammenarbeit mit Lieferanten, damit alle Parteien genau wissen, woher die Rohmaterialien kommen, wie sie verwendet werden und wie der gesamte Prozess kontrolliert wird.

Die Bedeutung einer guten Beziehung zu den Lieferanten kann nicht genug betont werden. Sie hat Auswirkungen auf alle Aspekte, von der Durchführung bis hin zur Produktqualität und Liefersicherheit. Sie müssen sich darauf verlassen können, dass Ihre Lieferanten genau das liefern, was Sie erwarten, damit Sie effektiv alle auftretenden Prozessabweichungen beheben können. Es ist häufig schwierig, die Ursache eines Problems zu finden. Eine enge und vertrauensvolle Beziehung zu Ihrem Lieferanten kann jedoch helfen, die Rohmaterialien als mögliche Ursache zu bewerten.

Bioprocessing by design

Es gibt in der Bioprozesstechnik keine Universallösung. Neben der Qualität und den Anforderungen an die Lieferkette müssen Sie auch die Leistung Ihres Prozesses im Hinblick auf Titer, Reinheit, biologische Aktivität und andere wichtige Attribute kennen. Diese Kenntnis bietet eine bessere Möglichkeit, die Entwicklungskosten und die Wahrscheinlichkeit eines Erfolgs mit den Molekülen ins Gleichgewicht zu bringen. Wenn es sich bei Ihrem Produkt um ein Biosimilar handelt, ist es außerdem wichtig, dass die Qualitätsattribute des Produkts dem Innovator entsprechen. Dies kann es notwendig machen, einen gewissen Titer- (vorgelagert) oder Ertragsverlust (nachgelagert) in Kauf zu nehmen, um die Qualität des gereinigten Produkts zu gewährleisten. Bedenken Sie jedoch, dass der Markt umkämpft ist, mit besonderem Augenmerk auf Geschwindigkeit und Kosten.

Die Prozessoptimierung und die Einschränkungen durch vorgegebene Fristen ins Gleichgewicht zu bringen, ist häufig die größte Herausforderung eines Prozessentwicklers. Mit dem vorgelagerten Prozess betraute Wissenschaftler arbeiten daran, die höchstmöglichen Titer zu erzielen. Mit dem nachgelagerten Prozess betraute Wissenschaftler arbeiten daran, das reinste Produkt zu erhalten. Und der Programmleiter möchte das Material am liebsten gestern in der Klinik haben! Mein Rat an Sie: Machen Sie sich bewusst, was für das Programm absolut notwendig ist, priorisieren Sie diese Aktivitäten und nutzen Sie die Erkenntnisse und das technische Engagement verlässlicher Partner, um die richtige Bioprozesslösung für Ihr Molekül zu entwickeln.

Serena Smith, Director of Strategic Customer Engagements bei Thermo Fisher Scientific, ist mit mehr als 17 Jahren Branchenerfahrung führend im Bereich der Bioprozesstechnik

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