Erfolgreiche Zelltherapeutika-Herstellung
Von Iva Fedorka
Zell- und genbasierte Therapien verändern die Krebsbehandlung. In den Vereinigten Staaten und Europa debütierten Zelltherapeutika mit dem Einsatz von T-Zell-Therapien mit chimären Antigenrezeptoren (CAR), die bei einigen Arten von Blutkrebs zur Standardbehandlung geworden sind.
Bei der Herstellung dieser Therapeutika werden T-Zellen von Patienten oder gesunden Spendern entnommen, genetisch modifiziert und dann den Patienten verabreicht, um den Körper von Krebszellen zu befreien.
Die Herstellung dieser Produkte stellt jedoch neue Herausforderungen dar. Die ersten zellulären Therapien wurden entwickelt, ohne die reguläre Herstellung dieser Arzneimittel für neuartige Therapien (ATMPs) zu berücksichtigen.
Der Herstellungsprozess
Die Herstellung von Zelltherapeutika beginnt in einer Apherese- oder klinischen Einrichtung, in der die Zellen gesammelt werden, und endet mit der Verabreichung des Produkts an den Patienten. Zwischen diesen Schritten findet eine komplexe Reihe von Verfahren statt.
Dieser Prozess unterscheidet sich stark von der herkömmlichen Arzneimittelherstellung. Die meisten pharmazeutischen Produkte beginnen mit standardisierten Materialien und produzieren ein vollständig charakterisiertes Produkt. Bei der Zelltherapie erhalten die Patienten ein personalisiertes Produkt, das auf ihrer Krankheit, ihrer Genetik und ihrer Krankengeschichte basiert, was die Produktion komplexer und variabler macht.
Herstellungsherausforderungen
Hersteller müssen ein gleichbleibend sicheres und wirksames lebendes Produkt aus hochvariablem lebendem Ausgangsmaterial herstellen. Sie müssen eine gleichbleibende Qualität und Leistung produzieren, behördliche Vorschriften und Dokumentationsanforderungen einhalten, Sicherheits- und Qualitätskontrollen durchführen, Lieferketten und Logistik verwalten und Fähigkeiten zum Scale-up und Scale-out von Bioprozessen entwickeln.
Der Erfolg bei der Herstellung eines ATMP hängt von den Rohstoffen, der Kontrolle des Herstellungsprozesses und den Sicherheits- und Qualitätskontrollverfahren ab.
"Sie müssen gleichbleibende Qualität und Leistung produzieren, behördliche Vorschriften und Dokumentationsanforderungen einhalten, Sicherheits- und Qualitätskontrollen durchführen, Lieferketten und Logistik verwalten und Fähigkeiten zum Scale-up und Scale-out von Bioprozessen entwickeln."
Verwendung geeigneter Rohstoffe
Hersteller sollten eine Risikobewertung ihrer Rohstoffe durchführen, um festzustellen, welche Rohstoffe möglicherweise geändert oder ersetzt werden müssen. Es sollten Rohstoffe ausgewählt werden, die den Standards und Reinheitsanforderungen für das Endprodukt in allen Entwicklungs- und Herstellungsphasen entsprechen.
Die Verantwortung für die Qualität und Reinheit der Rohstoffe liegt beim Lieferanten und Hersteller. Beurteilen Sie die Materialien nach Herkunft und Identität, Reinheit, Sicherheit und Eignung, wie in USP <1043> Ancillary Materials (AM) for Cell, Gene, and Tissue-Engineered Products.
Die Norm klassifiziert Materialien als:
- Tier 1 - risikoarme, hochqualifizierte und regulierte Produkte
- Tier 2 - risikoarm, gut charakterisiert, GMP, entwickelt für die Verwendung als AMs
- Tier 3 - mäßiges Risiko, nicht für die Verwendung als AM vorgesehen
- Tier 4 - hohes Risiko, biologisch variabel oder enthalten schädliche Verunreinigungen und/oder tierische Materialien
Wählen Sie so oft wie möglich Materialien der Stufen 1 und 2. Arbeiten Sie mit Ihrem Lieferanten zusammen, um alternative Produkte für Tier 3- und Tier 4-Materialien zu finden, einschließlich Substitutionen oder rekombinante Versionen von tierischen Bestandteilen, zusätzliche Tests zur Materialcharakterisierung, Dokumentation der Rückverfolgbarkeit und verbesserte Herstellungsmethoden wie aseptische Abfüllung.
Finden von Herstellungslösungen
Die Herstellung von Zelltherapeutika ist arbeitsintensiv, an mehreren Stellen kontaminationsanfällig, komplex, schwer zu überwachen und hat keine Fehlertoleranz. Vergewissern Sie sich, dass alle Geräte und Instrumente, die nur für Forschungszwecke (RUO) oder für die In-vitro-Diagnostik (IVD) bestimmt sind, für die Herstellung injizierbarer Therapeutika geeignet sind.
Suchen Sie nach Möglichkeiten, modulare oder multifunktionale Geräte und Instrumente, geschlossene Systeme und Automatisierung einzuführen, um diese Probleme zu lösen. Einige Hersteller haben Produkte entwickelt, die speziell für die Herstellung von Zelltherapeutika geeignet sind, einschließlich direkter Ersatzprodukte für RUO- oder IVD-Versionen.
Charakterisierung und Produktfreigabe
Zelltherapieprodukte haben eine kurze Haltbarkeit und können vor der Verabreichung nicht vollständig charakterisiert oder gereinigt werden. Einige Tests sind jedoch für die Chargenfreigabe und die Einhaltung der Vorschriften für Chemie, Herstellung und Kontrollen (CMC) unerlässlich.
Das Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) des U.S. Food and Drug Administration (FDA), Office of Tissues and Advanced Therapies (OTAT), überwacht die Einhaltung der CMC-Vorschriften. Die FDA verlangt Informationen für Investigational New Drug Applications (INDs), einschließlich Sicherheits-, Identitäts-, Qualitäts-, Reinheits- und Stärke/Potenz-Tests.
Während des gesamten Herstellungsprozesses müssen auch die Sorgfaltskette und die Identität aufrechterhalten werden. Wird die Herkunft der Proben nicht ordnungsgemäß dokumentiert und kontrolliert, kann dies schwerwiegende Folgen für die Patienten haben.
Die Zukunft der Zell- und Gentherapien
Eine neue Generation von CAR-T-Zell-Therapien hat das Potenzial, solide Tumorzellen bei Patienten mit Prostata-, Brust-, Magen-, Rektum- und anderen nicht-hämatologischen Malignomen zu identifizieren. Stammzelltherapien könnten eines Tages zur Behandlung von Autoimmun-, Alzheimer- und Parkinson-Krankheiten eingesetzt werden.
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Iva Fedorka ist eine Mitarbeiterin von Thermo Fisher Scientific.
